AstraZeneca acaba de romper la maldición de IL-33 en EPOC

El cementerio del IL-33 es donde AstraZeneca gana dinero

Durante años, el consenso científico sobre la interleucina-33 (IL-33) como diana en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) fue lapidario: no funcionaría. Múltiples empresas persiguieron anticuerpos contra la proteína y, en conjunto, vieron cómo fracasaban. Los inversores ya habían descontado cerca de cero el tozorakimab de AstraZeneca. El director general, Pascal Soriot, lo reconoció en la llamada de resultados del segundo trimestre: «Tozorakimab es un producto del que nadie pensaba que funcionaría. Nosotros mismos teníamos una probabilidad de éxito muy baja».

Los datos completos del martes procedentes de dos ensayos de Fase 3 no solo justificarán esa apuesta. Revolucionan la propia arquitectura del tratamiento de la EPOC.

El fármaco redujo los brotes moderados y graves entre un 29 y un 34 por ciento en grupos amplios de pacientes: exfumadores, fumadores activos y todas las categorías de recuento de eosinófilos en sangre. Funcionó en personas con eosinófilos por debajo de 150 células por microlitro, un subgrupo que actualmente está descartado por todos los biológicos aprobados y que las guías clínicas suelen dar por imposibilitado de responder a terapias inhaladas. En el subgrupo con eosinófilos más bajos, los brotes cayeron un 23 por ciento. En el de mayor recuento, igual o superior a 300, la reducción alcanzó el 43 por ciento.

Ese margen es sin precedentes para un biológico en EPOC. Significa que tozorakimab no requiere un guardián basado en biomarcadores antes de incorporarse al régimen de un paciente. Si la FDA aprueba el fármaco en el primer trimestre de 2027 —como se prevé actualmente bajo la revisión prioritaria—, los prescriptores no tendrán que analizar el recuento de eosinófilos para decidir si lo ofrecen. Eso lo cambia todo en términos de adopción.

Quién gana cuando desaparece el requisito del biomarcador

Regeneron y Sanofi ya dominan el mercado de los biológicos para EPOC a través de Dupixent, y GSK ostenta la franquicia, más pequeña, de Nucala. Ambos fármacos actúan principalmente en pacientes con eosinófilos elevados. Como señaló Soriot, solo aproximadamente el 10 por ciento de los pacientes con EPOC recibe actualmente algún biológico, frente al 30 o 40 por ciento de los asmáticos. El techo de esos productos siempre lo marcó ese valor de laboratorio, no la magnitud de la enfermedad.

Tozorakimab elimina ese techo.

AstraZeneca elevó su previsión de ventas máximas anuales a más de 5000 millones de dólares gracias a los datos. La meta de ingresos globales de la compañía para 2030 es de 80.000 millones. Incluso una fracción de esos 5000 millones ampliaría notablemente la brecha. La necesidad médica insatisfecha es enorme: se estima que entre 16 y 26 millones de estadounidenses viven con EPOC, diagnosticados o no, y sigue siendo la quinta causa de muerte en el país.

Dupixent y Nucala no desaparecen. Los pacientes y los médicos que ya responden a ellos probablemente permanezcan en su terapia actual. Pero tozorakimab abre un cohortes completamente nuevo: la mayoría de los pacientes con EPOC que anteriormente quedaban excluidos de la conversación sobre biológicos. No se trata de un crecimiento marginal. Es una capa de mercado nueva.

Cómo AstraZeneca superó a sus propios escépticos

La razón científica del éxito de tozorakimab puede ser tan importante como la comercial. Los programas anteriores contra IL-33 se centraron casi exclusivamente en bloquear una sola vía inflamatoria. AstraZeneca diseñó tozorakimab para inhibir dos vías distintas de IL-33 simultáneamente, atacando no solo la inflamación, sino también la producción de moco y el remodelado de las vías respiratorias, otros dos motores fundamentales de la progresión de la EPOC.

Ese enfoque de doble vía podría sonar como un detalle mecanístico menor. En la práctica, marca la diferencia entre un fármaco que funciona en un único subtipo inflamatorio estrecho y otro que funciona en todo el espectro clínico. La EPOC no es una enfermedad única. Es un conglomerado de fisiopatologías superpuestas, y un inhibidor de una sola vía tiende a capturar solo una de ellas. Al atacar dos vías, tozorakimab impacta una porción mayor de la enfermedad. Los datos respaldan esta lectura: el beneficio escala con el recuento de eosinófilos, pero nunca desciende a cero.

También explica por qué otros programas contra IL-33 tropezaron. Apuntaban a la proteína correcta a través del lente equivocado. La apuesta de AstraZeneca fue que la biología exigía una intervención más amplia de lo que el campo estaba dispuesto a construir.

Quién pierde y qué se pondrá en disputa

GSK y la alianza Regeneron-Sanofi poseen el espacio actual de biológicos para EPOC. Su ventaja era el foso del biomarcador: las pruebas de eosinófilos creaban un filtro natural que habría limitado la población alcanzable por tozorakimab si este se hubiera comportado como los candidatos anteriores. Con tozorakimab mostrando actividad en todas las bandas de eosinófilos, ese foso se evapora.

Los competidores responderán. Hay que esperar que Regeneron y Sanofi impulsen Dupixent con más fuerza hacia las indicaciones existentes de EPOC y exploren estrategias de combinación con terapias inhaladas. GSK se apoyará en la ventaja del primer movido de Nucala y en su horario de dosificación más sencillo. Pero AstraZeneca ahora controla la narrativa sobre quién califica para un tratamiento biológico desde el primer momento, y eso constituye una ventaja estructural.

Los prescriptores enfrentan su propia incertidumbre. La Dra. Meilan Han, del University of Michigan Health, quien investigó los ensayos, dijo que probablemente iniciará el tratamiento con tozorakimab en pacientes con bajos recuentos de eosinófilos. No obstante, también señaló una ambigüedad real: no existen ensayos directos que comparen el nuevo fármaco contra Dupixent o Nucala en pacientes con eosinófilos altos. Esto significa que los clínicos no sabrán si posicionar tozorakimab antes, después o junto a los biológicos existentes hasta que se acumule evidencia del mundo real. Han pidió análisis adicionales por subgrupos antes de sentirse cómoda tomando decisiones sobre algoritmos de tratamiento. El Comité de la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva (GOLD), que redacta las guías de tratamiento internacionales, enfrentará una intensa presión para incorporar los nuevos datos: otra pregunta abierta con consecuencias comerciales.

El viento a favor ambiental que nadie está descontando

Existe una segunda corriente de fondo tras este fármaco que el mercado podría estar subvalorando. La incidencia de EPOC no está disminuyendo. La contaminación del aire y el humo de los incendios forestales continúan expandiéndose, y ambos dañan el tejido pulmonar y desencadenan exacerbaciones. Ruud Dobber, de AstraZeneca, señaló que no todos los pacientes con EPOC tienen historial de tabaquismo: muchos desarrollan la enfermedad únicamente por exposiciones ambientales. Estos pacientes tienden a caer en el grupo de eosinófilos bajos, exactamente el subgrupo que anteriormente no contaba con ninguna opción biológica.

Si las tasas de tabaquismo siguen descendiendo mientras aumenta la exposición ambiental, la demografía más propensa a beneficiarse de tozorakimab crecerá en lugar de encogerse. Eso hace que la previsión de ventas pico superior a 5000 millones de dólares sea potencialmente conservadora, no optimista.

Qué sigue

El calendario de decisión de la FDA es el primer acontecimiento concreto. La revisión prioritaria señala una fecha objetivo alrededor del comienzo de 2027. Las presentaciones regulatorias en Europa y China ya están en marcha. AstraZeneca conduce simultáneamente un ensayo de Fase 2 en asma grave y un estudio de Fase 3 en enfermedad respiratoria viral inferior grave, ambos utilizando la misma plataforma de IL-33. Si cualquiera de estos programas muestra señal, la plusvalía comercial se multiplicará más allá de la EPOC.

La historia más importante, sin embargo, es estructural. Durante dos décadas, el tratamiento de la EPOC dependió de broncodilatadores y esteroides inhalados: alivio sintomático, no terapia modificadora de la enfermedad. Los biológicos cambiaron eso para un subgrupo de pacientes con eosinófilos altos. Tozorakimab extiende ese cambio a la población más amplia. Ya sea que se convierta en la piedra angular de la terapia biológica para EPOC o en una opción entre varias dependerá del precio, la posición en las guías y los patrones de prescripción en el mundo real. Pero la era de reservar los biológicos para un subtipo inflamatorio estrecho ha terminado.

AstraZeneca apostó contra su propio consenso y ganó. La pregunta ahora es si el resto de la industria podrá ponerse al día con la lógica de lo que acaba de funcionar.