人类大脑基因活性首张图谱颠覆一切认知

刚刚发生的事情，规模有多大

《自然》杂志本周发表了八篇论文。它们共同构成了人类前额叶皮层单细胞转录组图谱，其规模之大，将以一种数年内难以完全消化的方式重塑这个领域。

测序了超过六百万个单个细胞。近一千五百名死后脑捐献者提供了组织样本。年龄范围从婴儿到108岁不等。八种不同疾病被纳入研究：阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病、血管性痴呆、tau蛋白病、额颞叶痴呆、精神分裂症和双相情感障碍。

这不是一次渐进式的进步。这是研究人员能够提出的关于脑疾病的问题类型的一场根本性转变。

不参与这项工作的广州实验室计算生物学家缪志超直言：“人类大脑的单细胞研究传统上局限于相对较少数量的个体。将我们推入人群规模的研究环境，改变了我们可以提出的问题类型。”

为什么选择前额叶皮层？

伊卡恩西奈山医学院疾病神经基因组学中心主任、八篇论文的共同作者帕诺斯·鲁索斯有意选择了背外侧前额叶皮层。这是大脑的规划中心——负责支持工作记忆、执行功能、专注力和多任务处理的脑区。

这个亚区的紊乱与多种精神障碍和痴呆类型相关。通过聚焦于一个区域，团队能够在不同条件之间进行一致的比较——如果将精力分散到全脑，这种比较将不可能实现。

“在不同条件下研究同一区域，使得更一致的比较成为可能，并有助于将我们的结果与现有的遗传和分子研究联系起来，“鲁索斯说。

但有一个重要的限制条件：“这是我们了解脑疾病的重要窗口，但要理解全貌，还需要研究更多的脑区。”

人一生中皮层变化的三个阶段

该系列论文的基石之作利用从不足一岁到97岁健康人群获得的脑组织，调查了背外侧前额叶皮层在人整个生命周期中的变化。研究揭示了三个截然不同的阶段。

早期生命是一个快速重塑阶段。第二阶段——从24岁延续到中年——是稳定期。然后在约65岁时，第二个重塑阶段开始——而这个晚年期阶段正是这项工作与神经退行性疾病最相关的部分。

不同类型的细胞呈现出不同的模式。晚年期变化与免疫活性、应激反应和大脑的日常昼夜节律有关。免疫细胞——小胶质细胞和其他胶质细胞群体——并非脑疾病的旁观者，而是参与者。这本图谱为研究人员提供了第一张人群规模下的地图，精确展示了哪些基因、在何时、在何种细胞类型中发生变化。

谁将因此被彻底改变

PsychAD联盟是一个于2019年成立的美国国立卫生研究院资助合作项目，建立这一资源的目的正是为了将遗传变异、衰老和疾病与特定脑细胞的变化联系起来。多年来，该领域的瓶颈在于样本量。人类大脑的单细胞研究一直局限于数十或数百个来自寥寥几位捐献者的细胞。你可以提出的问题之所以狭窄，是因为数据集太小。

如今问题已经不同。研究人员可以问：哪些细胞类型中的哪些基因程序在阿尔茨海默病、帕金森病和额颞叶痴呆中是共享的。他们可以问：晚年期免疫重塑是保护性的还是病理性的。他们可以将遗传风险变异——从识别出数十个阿尔茨海默病易感位点的全基因组关联研究中获得——映射到特定细胞类型，并观察哪些变异在疾病状态下真正活跃。

这知道了某个遗传风险变异存在，和知道了大脑哪个区域的哪种细胞使用这个变异以及它何时产生影响，之间的差距就是如此之大。

全球相关性

这本图谱的构建来自具有不同族裔背景的捐献者。这种多样性并非事后补录。脑疾病的遗传风险在不同人群之间存在差异，仅基于单一族裔群体构建的图谱将遗漏重要的信号。联盟选择纳入多样化捐献者意味着这一资源可以在全球范围内使用。

对于欧洲、亚洲及其他地区的 researchers 来说，这改变了基线。此前，最好的单细胞脑图谱多基于小规模队列构建，往往以欧洲族裔捐献者为主。现在有了人群规模下的参考图谱，可以与本地生物银行和队列研究相互对照。

下一步是什么

鲁索斯明确表示，前额叶皮层只是其中一个区域。完整的图景需要绘制其他区域——海马体、黑质、内嗅皮层。那些图谱正在建设中。但此处建立的方法学、规模和质控标准将塑造接下来的项目。

《自然》这本八篇论文的特辑包括三篇主要研究论文和五篇关联文章。 groundwork 已经完成。未来五年会发生什么，取决于有多少团队采用这一资源以及他们如何使用它。

答案终会到来。地图现在已存在。

这对患者为何重要

阿尔茨海默病影响着全球约5500万人。帕金森病影响着另外700万人。额颞叶痴呆、路易体痴呆、精神分裂症、双相情感障碍——这些都不是罕见疾病。它们影响着每个国家的家庭。

数十年来，这些疾病的药物研发举步维艰，因为靶点识别不够精确。你知道某条通路参与其中，但不知道哪种细胞类型、哪个基因程序、疾病时间轴的哪一个时刻最为关键。

这本图谱改变了这一点。它尚未治愈任何疾病。但它为该领域提供了一个共同的参考点——一张所有人都能用来提出更好问题、检验更好假设并最终设计更好干预措施使用的地图。

构建它的努力规模确实令人印象深刻。它所开启的可能性规模则更为宏大。