El fármaco contra el cáncer de páncreas duplica la supervivencia y por fin aborda el objetivo KRAS considerado indrugable

La puerta de KRAS finalmente se abre

Durante más de cuarenta años, la comunidad científica sabía exactamente qué estaba matando a las personas con cáncer de páncreas. Más del 90 % de los pacientes presenta mutaciones en una proteína llamada KRAS. Esta proteína le indica a las células que sigan dividiéndose, que nunca se detengan, y el cáncer crece de forma implacable. Los investigadores también sabían que no podían detenerlo.

Las moléculas de los medicamentos suelen funcionar deslizándose en una hendidura de la superficie de una proteína, como una llave que encuentra su cerradura. KRAS no ofrecía tal oportunidad. Su superficie era lisa, casi sin fricción. Los científicos comenzaron a llamarlo una “bola grasosa”: algo que podías identificar pero nunca agarrar. El objetivo fue declarado indrogable, y el cáncer de páncreas se convirtió en una de las batallas más persistentes de la oncología.

Eso podría estar cambiando ahora.

Un medicamento llamado daraxonrasib, actualmente en desarrollo en Estados Unidos, ha producido resultados impensables hace incluso dos años. En un ensayo clínico de gran escala que involucró a 500 pacientes con adenocarcinoma pancreático ductal metastásico, daraxonrasib extendió la supervivencia media de 6,7 meses a 13,2 meses. Casi el doble. La supervivencia libre de progresión —el período durante el cual el cáncer permanece contenido— también se duplicó aproximadamente.

Los datos provienen de pacientes que ya habían fallado a la quimioterapia convencional. Por definición, son personas con pocas opciones restantes. El hecho de que un medicamento pueda extender significativamente la vida en ese contexto es lo que movió a algunos médicos a las lágrimas, según los informes. Satarupa Das, farmacóloga molecular del MIT y codirector de la empresa detrás del medicamento, describió el momento en que llegaron los resultados como emocionalmente abrumador para todo el equipo.

Por qué esto importa más allá de los números

Un salto de 6,7 meses a 13,2 meses no parece dramático en el papel. Pero el cáncer de páncreas se comporta de manera diferente a la mayoría de las malignidades. Rara vez se detecta a tiempo. Síntomas como la ictericia, el dolor severo o la pérdida de peso inexplicable generalmente aparecen solo después de que la enfermedad ya se ha propagado. Al momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes ya superan la intervención quirúrgica.

Es por eso que cualquier terapia que pueda comprar meses adicionales de vida controlada tiene un peso desproporcionado en esta enfermedad. Los pacientes no solo viven más tiempo, sino que viven más tiempo con menos progresión, menos dolor y mejor calidad de vida. El ensayo confirmó mejoras medibles en todas esas dimensiones.

Lo que hace a daraxonrasib fundamentalmente diferente de los medicamentos anteriores contra KRAS es la forma en que interactúa con el objetivo. Los inhibidores anteriores de KRAS atacaban solo una variante de mutación única, la G12C, que representa aproximadamente entre uno y tres por ciento de los cánceres de páncreas. Dejaban intacta a la gran mayoría de los pacientes. Los pacientes con cáncer de pulmón que tenían esa mutación específica sí vieron beneficios significativos de los primeros medicamentos contra KRAS, pero los pacientes con cáncer de páncreas quedaron en gran medida excluidos de esos avances.

Daraxonrasib parece interactuar con múltiples subtipos de mutaciones de KRAS comúnmente encontrados en tumores pancreáticos. Más importante aún, parece ser capaz de unirse al estado activo de KRAS: la forma exacta que toma la proteína cuando está impulsando el crecimiento del cáncer. Este es el mecanismo que hacía que el objetivo pareciera inalcanzable. Si los datos se mantienen, daraxonrasib ha encontrado una forma de agarrar la superficie lisa que había escapado a los investigadores durante décadas.

La implicación más amplia es significativa. Se proyecta que el cáncer de páncreas se convertirá en la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer en Estados Unidos para 2030, superando al cáncer colorrectal. Cada avance incremental contra los tumores impulsados por KRAS resuena mucho más allá del puñado de pacientes en cualquier ensayo individual. Un enfoque validado para atacar esta proteína podría acelerar estrategias en múltiples tipos de cáncer, incluyendo cánceres de pulmón y colorrectales, donde las mutaciones de KRAS también juegan un papel central.

La conexión con Steve Jobs

La noticia tiene una resonancia particularmente aguda porque muchas personas tuvieron su primer contacto con el cáncer de páncreas a través de Steve Jobs. Cuando el cofundador de Apple murió en 2011, la cobertura mediática subrayó lo rápido e implacable que podía ser la enfermedad.

Existe un matiz importante aquí que se pierde en el relato. Jobs no murió por la forma común de cáncer de páncreas que ataca daraxonrasib. Tenía un subtipo raro llamado tumor neuroendocrino pancreático, o pNET. Esos tumores crecen más despacio, y Jobs sobrevivió aproximadamente ocho años después del diagnóstico: una historia de supervivencia casi con toda seguridad imposible bajo los tratamientos estándar actuales para el adenocarcinoma pancreático ductal.

Aun así, la muerte de Jobs moldeó la comprensión pública del cáncer de páncreas como una sentencia de muerte casi automática. Esa percepción es lo que hace que una terapia que duplica la supervivencia se sienta como algo más que un hito clínico. Es un cambio en la narrativa cultural sobre una enfermedad que durante mucho tiempo definió la desesperanza en oncología.

Satarupa Das ha hablado públicamente sobre su propia motivación. Su suegra murió de cáncer de páncreas en 2018, y la experiencia la impulsó a perseguir la inhibición de KRAS con una persistencia que muchos en el campo consideraron inusual. Das era una investigadora posdoctoral en ese momento, sin conexiones industriales y sin historial en el desarrollo de medicamentos. Persistió, finalmente obtuvo financiamiento y lanzó VenatoRx, la empresa que desarrolla daraxonrasib. Su historia subraya un patrón recurrente en los avances de la oncología: las personas más personalmente afectadas por una enfermedad a menudo se convierten en sus defensoras más implacables.

Qué sigue

Aún quedan varias preguntas sin respuesta. Daraxonrasib no funcionará para todos los pacientes. Algunos no mostrarán respuesta. La resistencia es probable que se desarrolle con el tiempo, como ocurre con casi toda terapia dirigida. Los efectos secundarios deben ser completamente caracterizados en ensayos de fases posteriores. Los datos presentados hasta ahora provienen de una fase que probablemente precedió a la presentación regulatoria, y el camino hacia la aprobación aún involucra incertidumbre.

El ensayo también probó daraxonrasib contra la quimioterapia convencional, no contra la próxima generación de terapias dirigidas a KRAS que están avanzando por sí mismas. Las comparaciones directas importarán a medida que el pipeline madure. Varios competidores están persiguiendo enfoques similares, y el primer medicamento que llegue al mercado podría establecer el estándar, o ser desplazado por una molécula superior.

También está la cuestión de la accesibilidad. Las nuevas terapias oncológicas tienden a tener precios elevadísimos en sus primeros años. Si daraxonrasib se convierte en ampliamente disponible para los pacientes que más lo necesitan dependerá de las negociaciones de precios, la cobertura de seguros y las prioridades de los sistemas de salud. La historia de los medicamentos dirigidos contra el cáncer sugiere que incluso las terapias más efectivas pueden tardar años en llegar a las personas que más se benefician de ellas.

Aún así, la señal direccional es clara. Un objetivo declarado indrogable durante más de cuatro décadas ahora está siendo abordado por una molécula que parece unirse donde nadie podía antes. Si daraxonrasib llega a los pacientes, no curará el cáncer de páncreas. Pero cambiará lo que se considera posible.

Para una enfermedad que no ha ofrecido casi nada a sus pacientes en décadas recientes, eso no es poca cosa. La siguiente fase de ensayos determinará si esta abertura se mantiene —y si el resto de la oncología puede pasar por ella.