胰腺癌新药使存活率翻倍，终于攻克

KRAS这扇门终于开启了

四十余年来，科学界早已清楚是什么在夺走胰腺癌患者的生命。超过90%的患者携带一种名为KRAS的蛋白突变。它不断向细胞发出指令：持续分裂，永不停止，癌症因此肆虐生长。研究者同样清楚——他们束手无策。

药物分子通常的工作方式是嵌入蛋白质表面的某个凹陷，如同钥匙插入锁孔。但KRAS没有提供任何这样的机会。它的表面光滑得近乎无从下手，科学家开始称它为"油球"——你能辨认它，却永远抓不住。这个靶点被宣布为"不可成药"，胰腺癌也成为肿瘤学中最棘手的战场之一。

但局面或许正在改变。

一种名为daraxonrasib的药物目前在美国处于开发阶段，其研究成果甚至两个小时前仍被认为天方夜谭。在一项涉及500名转移性胰腺导管腺癌患者的大型临床试验中，daraxonrasib将中位生存期从6.7个月延长至13.2个月——几乎翻倍。无进展生存期（即癌症保持稳定状态的时长）也大致翻了一番。

这些数据来自已经经历过常规化疗失败的患者。按定义而言，这些人已所剩无几。据媒体报道，一种药物能在这样的境况下显著延长生命，令一些医生感动落泪。麻省理工学院分子药理学家Satarupa Das同时也是该药物的研发公司联合创始人，她描述道，当结果揭晓的那一刻，整个团队情感几近崩溃。

为何这不仅仅是数字

从纸面上看，6.7个月到13.2个月的跃升似乎并不算惊人。但胰腺癌与大多数恶性肿瘤不同——它极难在早期被发现。黄疸、剧烈疼痛或不明原因的体重下降等症状，往往在疾病已经扩散之后才出现。确诊时，多数患者早已超出手术干预的范围。

正因如此，任何能够为患者争取更多可控生存时间的疗法，在这个领域都拥有不成比例的分量。患者不仅在活得更长——他们是在更少的疾病进展、更轻的痛苦和更好的生活质量中，活得更加长久。试验确认了在这些维度上的可测量改善。

daraxonrasib与早期KRAS药物最根本的不同之处在于它与靶点的结合方式。此前的KRAS抑制剂仅针对单一突变变体G12C，这种突变仅占胰腺癌的约1%至3%。绝大多数患者被完全排除在外。患有特定突变的肺癌患者确实从早期的KRAS药物中获得了显著收益，但胰腺癌患者几乎未能触及这些进展。

daraxonrasib似乎能够结合胰腺肿瘤中常见的多种KRAS突变亚型。更重要的是，它似乎有能力结合KRAS的活性状态——即蛋白在驱动癌症生长时所呈现的构象。这正是让这个靶点显得遥不可及的机制。如果数据得到验证，daraxonrasib找到了一个抓住那面让研究人员绝望数十年的光滑表面的方法。

其更广泛的意义深远。预计到2030年，胰腺癌将成为美国癌症相关死亡的第二大原因，超过结直肠癌。每一个针对KRAS驱动肿瘤的渐进式进展，其回响远远超出任何单一试验中那 handful 的患者。一个被验证的KRAS靶向策略，将加速多种癌症的治疗探索，包括肺癌和结直肠癌——在这些癌症中，KRAS突变同样扮演着核心角色。

与史蒂夫·乔布斯的关联

这条新闻之所以引发格外强烈的共鸣，是因为许多人是透过史蒂夫·乔布斯才开始了解胰腺癌的。当苹果联合创始人于2011年逝世时，媒体铺天盖地的报道让人们深刻意识到这种疾病何等迅速而无情。

这里有一个在转述中常被忽略的重要细节：乔布斯并非死于daraxonrasib所针对的那种常见胰腺癌。他患的是被称为胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的罕见亚型。这类肿瘤生长更为缓慢，乔布斯在确诊后存活了约八年——以如今标准的胰腺导管腺癌治疗方案来看，这一生存故事几乎不可能实现。

尽管如此，乔布斯的离世让公众将胰腺癌视为一份近乎自动的死亡判决书。正是这种认知，使得一种能将生存期翻倍的疗法，感觉远不止是一个临床里程碑。它改变了围绕一种长期以来被绝望定义的肿瘤疾病的文化叙事。

Satarupa Das曾公开讲述过她个人的驱动力。她的婆婆于2018年因胰腺癌去世，这段经历驱使自己以领域内许多人看来不寻常的执着投身于KRAS抑制的研究。彼时她是一名博士后研究员，既无行业人脉，也无药物研发的成功记录。但她坚持下来，最终获得资金支持并创立了开发daraxonrasib的VenatoRx公司。她的故事印证了肿瘤突破中反复出现的一种模式：那些被某种疾病最深切触动的人，往往成为最不屈不挠的推动者。

前路何在

仍有诸多问题悬而未决。daraxonrasib不会对所有患者生效，部分人可能毫无反应，且与几乎所有靶向疗法一样，耐药性随时间推移很可能出现。副作用还需在后期临床试验中得到充分表征。迄今为止公布的数据来自可能尚未提交监管申请的前一阶段，获批之路仍有不确定性。

该试验将daraxonrasib与常规化疗进行了比较，而非与正在快速推进的下一代KRAS靶向疗法正面交锋。随着研发管线日趋成熟，头对头的对比将至关重要。多位竞争者正在 pursue 类似路线，首个上市的药物可能树立标准，也可能被更优的分子取代。

可及性问题同样存在。新的肿瘤疗法在上市初期往往价格高昂。daraxonrasib能否广泛惠及最需要它的患者，取决于定价谈判、保险覆盖以及医疗体系的优先级。靶向抗癌药物的历史表明，即便最有效的疗法，也需要数年才能触达最受益的人群。

然而方向性的信号已经清晰：一个被宣告四十余年不可成药的靶点，现在正被一种似乎能够在前所未有之处结合的分子所接近。如果daraxonrasib能抵达患者，它将不会治愈胰腺癌。但它会改变"何为可能"的边界。

对于一种在最近数十年几乎未给患者带来任何东西的疾病而言，这绝非小事。下一阶段的临床试验将决定这扇门能否保持敞开——以及整个肿瘤学界能否从中走过。