FDA批准达拉axonrasib治疗胰腺癌，生存期翻倍，具有里程碑意义的突破

胰腺癌漫长等待后的突破

美国FDA已批准daraxonrasib（商品名Rasonque）上市，使其成为首个成功靶向胰腺癌KRAS突变的药物——这一里程碑在研究人员二十多年前首次发现驱动超九成致命肿瘤背后的遗传病因后，至今才得以实现。该药背后的开发商Revolution Medicines总部位于红木城，周三获得加速批准，顺利通过了专为严重疾病治疗快速审评设计的监管通道。

此次批准比FDA原定的目标时间提前了六个多月。代理局长Kyle Diamantas表示，这兑现了机构尽快为患者提供有意义治疗的根本职责。

对于苦候多年、面对五年生存率仅13%的绝症却仍无进展的患者而言，这一消息分量极重。公告一出，全美肿瘤诊所如释重负。长期以来，这里的医生已习惯在没有有效后续手段的情况下，向患者传递残酷的预后。

能换来多少时间？

在这项关键试验中，500名接受过既往治疗后肿瘤已停止响应的转移性胰腺癌患者被随机分配，分别接受daraxonrasib或进一步化疗。结果一目了然。

服用daraxonrasib的患者中位生存期为13.2个月，而化疗组仅为6.7个月。生存时间几乎翻了一倍——这并非治愈，但对于近几十年来几乎没能给患者带来什么的疾病而言，已是生命的显著延长。

副作用可控：包括皮疹、口腔溃疡、腹泻及其他消化问题。未出现可能干扰审批决定的新安全性信号。

试验的Kaplan-Meier生存曲线显示，两组曲线持续分离，daraxonrasib组患者在随访期内始终保持有意义的生存优势。考虑到转移性胰腺癌的侵袭性本质，以及标准治疗失败后通常出现的快速进展，这种疗效的持久性被认为尤为关键。

为何KRAS如此难以攻克

KRAS基因家族调控细胞生长。一旦突变，它便会锁定在持续激活状态，驱动肿瘤不受控制地增殖。多年来，该蛋白光滑且无特征的表面让制药商无从下手。它曾被认为“不可成药”。

Daraxonrasib采用Revolution Medicines所称的“分子胶”策略破解了这一难题。该药并不嵌入传统的结合口袋，而是将两个蛋白——突变的KRAS与E3泛素连接酶——拉近在一起，使细胞自身的降解机器将该致癌蛋白标记并送入清除流程。这一机制使其能同时结合多种KRAS亚型，也解释了其在胰腺癌、肺癌乃至其他KRAS驱动型癌症中的广泛活性。

目前，同一技术平台正针对肺癌及多种其他肿瘤类型开展研究。若该策略在不同适应症中均证明安全有效，或将确立分子胶结合技术作为主流新药研发策略的地位。

这一范式转变——从阻断蛋白功能转向促进蛋白降解——代表了十余年来肿瘤药物开发领域最具分量的概念突破之一。传统小分子抑制剂的工作原理是占据结合位点，阻止蛋白发挥功能；而分子胶则相反，它会劫持细胞的废物处理系统，迫使有害蛋白被彻底清除。该方法能够靶向此前因缺乏合适结合口袋而被视为“不可成药”的蛋白。

这对患者意味着什么

并非所有患者都符合条件。该药靶向的是携带KRAS突变的胰腺癌亚群——根据现有数据，这一比例超过90%。这意味着仍有少数患者无法直接受益，但他们仍可从传统化疗中获益。

该试验入组的均是既往治疗后癌症已进展的患者。在临床实践中，这意味着daraxonrasib的定位是二线或后续治疗，而非一线用药。橙县希望之城市医院的Pashtoon Kasi博士直言不讳：“这不是治愈。它是给这类患者的又一个选择。但这是我们迄今拥有过的最佳选择。”

然而，对于一种在进展后中位生存期多年来一直徘徊在六个月左右的疾病而言，再增添六个月意义重大。对于亲眼目睹胰腺癌以残酷的效率吞噬亲人的患者与家属来说，任何延长生命的机会都弥足珍贵。

这对肿瘤科医生的临床实践也将产生深远影响。在转移性胰腺癌中已成为标准护理的肿瘤基因组检测，如今将为绝大多数患者提供可落地的指导——这与当前局面形成鲜明对比，在现有的诊疗环境中，即便进行全面的分子谱分析，往往也得不到任何治疗建议。

公众目光早已聚焦此药

今年早些时候，来自内布拉斯加州的前参议员本·萨斯（Ben Sasse）在CBS《60分钟》节目中透露，服用该实验性药物后疼痛有所减轻，daraxonrasib由此进入公众视野。他的公开陈述引发了患者群体的强烈关注，促使FDA批准了扩大准入计划——允许医生在正式获批前，为符合特定标准的患者开具此药。

这一扩大准入计划在监管审批落地前便展现了真实世界的有效性，很可能为获批提供了有力支撑。在整个获批前的阶段，多家肿瘤诊所反映，他们不得不应对大量渴望使用实验疗法的患者咨询。

这一扩大准入框架（有时称为同情用药）在正式批准前，使约800名额外患者得以使用daraxonrasib。这些患者的早期数据显示，其应答率和毒性谱与关键性试验结果一致，为该药疗效与风险的平衡提供了真实世界的信心。

在肿瘤学领域的涟漪效应

此次获批的意义远超胰腺癌本身。多家药企已重金投入KRAS靶向疗法，但多数仅针对特定KRAS亚型，或要求与单一突变变异体发生共价结合。分子胶策略能够同时击中多种KRAS亚型，有望加速竞争对手的开发节奏，并为靶点覆盖设定新标杆。

预计后续将在多种肿瘤类型中开展相关试验。Kasi表示，预计还将开展“大量试验”，以验证该策略在结直肠癌、肺癌及其他KRAS突变驱动型癌症中的疗效。

广谱靶向KRAS的能力使daraxonrasib与sotorasib和adagrasib等早期KRAS抑制剂区别开来——后者仅针对胰腺癌中约占3%的G12C突变。尽管这些药物为肺癌患者带来了重要进展，但其适用范围狭窄，使得胰腺癌基本未被触及。

Revolution Medicines表示，该分子胶平台正针对KRAS以外的多种肿瘤靶点进行探索，有望将此疗法的适用范围大幅扩展至当前适应症之外。

接下来会发生什么

FDA的加速批准基于总生存期数据，这通常已足以支持监管决策。然而，完全批准可能需要确认性试验，以在更广泛的患者群体中证明临床获益。

Revolution Medicines将在未来几个月内开始商业化Rasonque。定价、保险覆盖及患者援助计划仍是待决事项，这些细节将决定该药能多快到达最需要的患者手中。

该公司表示正致力于建立公平的可及性框架，但新型靶向疗法通常的高昂价格引发人们对无保险或保障不足患者能否用得起的担忧。专科药房配送和预先授权流程可能会在初期制造可及性壁垒，患者与医生需要一段时间才能逐步打通。

就目前而言，这一批准为胰腺癌领域带来了罕见的亮点——这种疾病已对恶性肿瘤领域几乎所有的治疗进展表现出顽强的抵抗力。一款药物能使已进展人群的生存期接近翻倍，这表明长期被视为肿瘤药物研发“圣杯”的KRAS靶点，终于结出了实实在在的硕果。

科学界已将目光投向下一个前沿：将daraxonrasib与免疫疗法及其他靶向药物联用，以进一步拓展生存获益。早期临床前研究显示，KRAS降解与免疫检查点阻断疗法联用或可产生协同效应，有望从根本上改变胰腺癌的治疗格局。